Новые molecular glue scaffold’ы расширяют границы druggable proteome и усиливают позиции targeted protein degradation как базовой платформы разработки лекарств
Свежий препринт на bioRxiv показывает, что новые классы molecular glue-молекул способны селективно разрушать ранее «недоступные» белки, расширяя druggable proteome. Это усиливает тренд перехода от ингибирования к деградации белков и может существенно изменить стратегию разработки лекарств, особенно в онкологии и сложных молекулярных мишенях.
 |
| Новые molecular glue-подходы подсвечивают ранее недоступные белковые мишени и расширяют возможности терапии |
Molecular glue выходит за пределы классических мишеней и ломает ограничение ингибиторного подхода
Большая часть современной фармакологии строилась вокруг ингибирования — блокирования активных центров белков. Однако значительная доля патологически значимых белков, включая транскрипционные факторы и scaffolding-белки, не имеет пригодных для связывания участков.
Работа, опубликованная на bioRxiv 29–30 апреля 2026 года, демонстрирует принципиальный сдвиг: вместо блокирования функции белок можно полностью удалить из клетки. Это достигается через targeted protein degradation (TPD) — подход, при котором молекула инициирует разрушение белка через клеточную систему утилизации.
Ключевой вывод авторов: новые molecular glue scaffold’ы позволяют вовлекать в этот процесс белки, которые ранее считались «undruggable». Это расширяет потенциальную зону фармакологического воздействия далеко за пределы классических таргетов.
Как работает деградация через E3 ligase и почему это меняет правила игры
Механизм основан на управлении системой убиквитинирования — клеточного процесса, который маркирует белки для последующей деградации в протеасоме.
Molecular glue — это небольшая молекула, которая:
- связывается с E3 ubiquitin ligase (например, Cereblon или VHL)
- индуцирует взаимодействие с целевым белком
- формирует так называемый ternary complex
- запускает убиквитинирование
- приводит к разрушению белка
В отличие от ингибиторов, здесь нет необходимости в наличии активного сайта. Более того, деградация устраняет не только каталитическую функцию белка, но и его структурную роль.
Деградация устраняет не только каталитическую функцию белка, но и его структурную роль.
Это особенно важно для онкогенных драйверов, транскрипционных факторов и белков-адаптеров. Таким образом, подход влияет на более широкий спектр биологических процессов, чем классическая фармакология.
Новые химические scaffold’ы как ответ на ограничения PROTAC-подхода
До сих пор ключевым инструментом TPD были PROTAC-молекулы — бифункциональные соединения, связывающие target и E3 ligase.
Однако PROTAC имеют ряд ограничений: высокая молекулярная масса, сложная химия, ограниченная клеточная проницаемость и сложность оптимизации PK/PD.
Новые molecular glue scaffold’ы, описанные в исследовании, предлагают альтернативу: более компактные структуры, лучшая drug-like химия, потенциально более высокая биодоступность и упрощенная разработка.
Авторы показывают, что эти scaffold’ы обеспечивают селективную деградацию белков in vitro и демонстрируют первые подтверждения активности in vivo. Фактически речь идет о переходе TPD от сложных конструкций к более классическим small molecule-подходам.
Данные исследования: селективность и первые признаки трансляции in vivo
В экспериментальной части авторы демонстрируют селективную деградацию целевых белков и подтверждение через протеомный анализ in vitro, а также снижение уровня target protein в моделях in vivo.
Дополнительно отмечается важное преимущество механизма: каталитическая природа действия (одна молекула может разрушать несколько копий белка) и потенциальная эффективность при более низких дозах.
При этом остаются значимые риски: off-target деградация, непредсказуемость формирования ternary complex и системные эффекты через E3 ligase. Это указывает на необходимость глубокой селективной профилировки на ранних этапах разработки.
Конкуренция в сегменте TPD усиливается, но дифференциация смещается в химию
Сегмент targeted protein degradation уже сформировал пул лидеров: Arvinas, C4 Therapeutics, Kymera Therapeutics и Monte Rosa Therapeutics.
Новая работа усиливает конкуренцию за счет расширения chemical space, улучшения drug-like свойств и потенциального доступа к новым классам мишеней. Дифференциация в отрасли смещается с «есть ли платформа» к «насколько она химически оптимальна и масштабируема».
Это повышает требования к R&D и одновременно увеличивает вероятность M&A в сегменте.
Почему расширение druggable proteome — это стратегический сдвиг, а не локальное улучшение
Оценки показывают, что до 80% протеома человека не поддается классическому фармакологическому воздействию. TPD, и особенно новые molecular glue scaffold’ы, меняют это соотношение.
Фактически речь идет о доступе к новым биологическим мишеням, возможности создания first-in-class препаратов и расширении портфелей разработок без изменения терапевтических областей. Это превращает TPD из нишевой технологии в один из базовых столпов drug discovery.
Особенно сильный эффект ожидается в онкологии, нейродегенерации, воспалительных и редких заболеваниях.
Где фармрынок почувствует эффект раньше всего: от pipeline до аптечной полки
На раннем этапе изменения будут заметны в портфелях разработок. Фармкомпании начнут активнее инвестировать в TPD-платформы и пересматривать ранее закрытые таргеты. Среднесрочно это приведет к росту числа сделок лицензирования и появлению новых классов препаратов.
Для коммерческого сегмента последствия проявятся позже: изменение структуры ассортимента, усиление роли инновационных препаратов в госпитальном сегменте и рост требований к медицинскому обучению.
Аптечный сегмент почувствует эффект через появление новых механизмов действия и смещение спроса в сторону таргетных и персонализированных терапий. Таким образом, даже на стадии препринта сигнал уже влияет на стратегию участников фармрынка.
Российский рынок: окно возможностей через локализацию и партнерства
Для российского фармрынка эффект будет опосредованным. Вероятны сценарии участия в международных партнерствах или локализация отдельных разработок на поздних стадиях. На уровне ассортимента спрос на инновационные механизмы в онкологии сохранится высоким.
Для маркетинга и медицинских команд это означает необходимость раннего обучения по TPD-подходам. В долгосрочной перспективе технологии деградации белков могут стать одной из точек входа для трансфера технологий и развития локальных компетенций.
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.