Ученые обнаружили белок, который помогает болезни Паркинсона распространяться по мозгу — и, возможно, его уже можно заблокировать
Болезнь Паркинсона долго считалась патологией «умирающих нейронов». Но новое исследование показывает: проблема может быть не только в самих нервных клетках.
Ученые из University of Pennsylvania обнаружили механизм, при котором клетки иммунной системы мозга начинают невольно ускорять распространение патологического белка альфа-синуклеина — главного молекулярного маркера болезни Паркинсона. И самое важное: этот процесс удалось остановить антителами.
Это исследование меняет представление о том, как болезнь может прогрессировать внутри мозга — и открывает новый потенциальный путь для терапии.
 |
| Исследование показывает, что иммунные клетки мозга могут невольно ускорять распространение болезни Паркинсона — и этот путь удалось заблокировать |
Болезнь Паркинсона — это не только потеря дофамина
Когда люди слышат о болезни Паркинсона, чаще всего речь идет о треморе, замедленности движений и дефиците дофамина.
Но на клеточном уровне заболевание связано с другой проблемой: в мозге начинают накапливаться патологические формы белка альфа-синуклеина.
Этот белок слипается в токсичные структуры, которые называют тельцами Леви. Со временем они распространяются по разным областям мозга — и именно это распространение во многом связано с ухудшением симптомов, включая деменцию и когнитивные нарушения.
Главный вопрос последних лет звучал так: как именно патологический альфа-синуклеин переходит от клетки к клетке?
Новое исследование предлагает неожиданную часть ответа.
Ключевой игрок оказался связан не с нейронами, а с иммунными клетками мозга
Исследование сосредоточилось на белке GPNMB.
Ранее ген GPNMB уже связывали с повышенным риском болезни Паркинсона в генетических исследованиях. Но было не до конца понятно, что именно делает этот белок в мозге.
Теперь ученые показали: GPNMB может работать как «усилитель» захвата токсичного альфа-синуклеина нейронами.
Причем особенно интересно то, что основной источник этого белка — микроглия.
Микроглия — это иммунные клетки мозга. Обычно они помогают убирать повреждения, остатки погибших клеток и участвуют в защите нервной ткани.
Но в данном случае защитный механизм, похоже, начинает работать против мозга.
Вот где происходит ключевой момент
Когда нейроны повреждаются и начинают погибать, микроглия реагирует на это стрессовое состояние и начинает выделять больше GPNMB.
После этого GPNMB усиливает способность соседних нейронов поглощать патологический альфа-синуклеин.
А чем больше токсичного белка попадает внутрь нейронов — тем быстрее формируются новые патологические агрегаты.
Получается опасный цикл: повреждение нейронов → активация микроглии → выделение GPNMB → усиленное проникновение альфа-синуклеина в нейроны → еще большее повреждение мозга.
Авторы прямо называют это «положительной обратной связью» болезни.
Проще говоря: мозг может невольно помогать болезни распространяться
Это одна из самых сильных идей исследования.
Раньше считалось, что микроглия в основном пытается бороться с повреждением.
Теперь появляется более сложная картина: в условиях хронической нейродегенерации иммунная система мозга может одновременно и защищать ткань, и ускорять патологический процесс.
Причем GPNMB действует не только внутри клетки, где он был создан.
Исследование показало, что внешний, растворимый фрагмент белка способен перемещаться между клетками и менять поведение соседних нейронов.
Именно это делает механизм особенно интересным для терапии.
Ученые смогли остановить процесс антителами
Самая обсуждаемая часть работы — эксперимент с антителами против GPNMB.
Исследователи создали 42 разных антитела и проверили, могут ли они блокировать проникновение патологического альфа-синуклеина в клетки.
Некоторые антитела действительно сработали.
В моделях человеческих нейронов они уменьшали развитие патологических агрегатов альфа-синуклеина даже после воздействия токсичных белков.
Это особенно важно потому, что современные методы лечения болезни Паркинсона в основном помогают контролировать симптомы, но почти не влияют на сам процесс прогрессирования болезни.
Здесь же речь идет о потенциальном вмешательстве в сам механизм распространения патологии.
Почему это может быть важнее, чем кажется
В болезни Паркинсона одна из главных проблем — постепенное вовлечение новых областей мозга.
Сначала страдают двигательные функции. Затем могут появляться нарушения сна, тревога, депрессия, потеря обоняния, когнитивные нарушения и деменция.
Если удастся замедлить распространение патологического альфа-синуклеина, это потенциально может изменить саму траекторию болезни.
Именно поэтому исследование вызывает такой интерес.
Генетика тоже указывает в ту же сторону
Авторы не ограничились клеточными экспериментами.
Они также проанализировали данные 1675 посмертных образцов мозга и обнаружили: люди с вариантами гена GPNMB, связанными с более высокой экспрессией белка, имели более распространенную патологию телец Леви.
Это важный момент.
Он показывает, что механизм может быть связан не только с лабораторными моделями, но и с реальным течением болезни у людей.
Почему исследование выглядит особенно сильным
Работа интересна не только результатами, но и архитектурой исследования.
Ученые использовали комплексный подход:
- индуцированные человеческие нейроны;
- микроглию, полученную из стволовых клеток;
- данные секвенирования отдельных клеток мозга;
- посмертные образцы тканей;
- генетический анализ;
- модели распространения альфа-синуклеина.
Это снижает вероятность того, что результат — артефакт одной экспериментальной системы.
Кроме того, авторы аккуратно формулируют выводы и прямо указывают ограничения работы. Например, пока неясно, через какие именно рецепторы GPNMB действует на нейроны.
Есть и еще один неожиданный момент
GPNMB уже изучается в контексте других патологий.
Его связывают с воспалением, иммунными реакциями, онкологией и болезнью Альцгеймера.
Это означает, что ученые могут столкнуться с более широкой биологической системой, влияющей сразу на несколько типов нейродегенерации.
Именно поэтому некоторые исследователи все чаще говорят о том, что болезни мозга могут быть связаны не только с нейронами, но и с нарушенной коммуникацией между иммунной системой и нервной тканью.
Что это значит для пациентов прямо сейчас
Важно понимать: это не готовое лечение.
Работа выполнена в клеточных моделях и на тканях мозга. До реальных лекарств — годы исследований.
Но значение исследования в другом.
Оно показывает конкретный биологический механизм, который связан с генетическим риском болезни Паркинсона, участвует в распространении патологии и потенциально поддается блокировке.
Для нейродегенеративных заболеваний это очень важная комбинация.
Почему болезнь Паркинсона все чаще рассматривают как болезнь сетей, а не одной области мозга
Еще недавно болезнь Паркинсона описывали главным образом как поражение дофаминовых нейронов.
Теперь картина становится сложнее.
Исследования последних лет показывают: болезнь включает иммунные клетки, воспаление, межклеточную передачу патологических белков и нарушения коммуникации между разными типами клеток мозга.
GPNMB может оказаться частью именно такой сети.
И если это подтвердится в дальнейших исследованиях, подход к терапии болезни Паркинсона может постепенно сместиться: от попыток просто компенсировать дефицит дофамина — к вмешательству в механизмы распространения болезни.
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.
Источники и материалы
- Secreted GPNMB Enhances Uptake of Fibrillar Alpha-Synuclein in a Non-Cell-Autonomous Process That Can Be Blocked by Anti-GPNMB Antibodies
- Science — GPNMB Confers Risk for Parkinson’s Disease Through Interaction with α-Synuclein
- The Lancet — The Pathogenesis of Parkinson’s Disease
- The Lancet — Parkinson’s Disease
- PubMed / National Library of Medicine