Почему у одних людей с изменениями в мозге развивается деменция, а у других — нет
Болезнь Альцгеймера десятилетиями связывали с двумя главными виновниками — амилоидными бляшками и тау-клубками в мозге. Но появился парадокс: некоторые люди живут до глубокой старости с большим количеством этих патологических изменений и при этом сохраняют ясный ум. Новое исследование показывает, что ключ может быть не в самих белковых отложениях, а в том, как на них реагирует иммунная система мозга. Это открытие может изменить подход к профилактике и лечению деменции.
 |
| Исследование показывает, что развитие деменции может зависеть не только от амилоида, но и от реакции иммунных клеток мозга. |
Самая неудобная загадка болезни Альцгеймера
Если бы амилоидные бляшки автоматически вызывали деменцию, ученым давно удалось бы полностью объяснить развитие болезни Альцгеймера.
Но реальность оказалась сложнее.
При вскрытии мозга некоторых людей старше 80 и даже 100 лет исследователи обнаруживали значительное количество амилоида и тау-белка — тех самых изменений, которые считаются характерными для болезни Альцгеймера. Однако при жизни эти люди сохраняли память, способность рассуждать и независимость.
Возник вопрос: что именно отделяет патологию в мозге от клинической деменции?
Именно на этот вопрос попыталась ответить международная группа ученых из Бельгии, Великобритании и Дании.
Исследование, которое позволило буквально увидеть развитие болезни
Авторы использовали образцы человеческого мозга от нескольких групп людей:
- пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера;
- пожилых людей с патологическими изменениями мозга, но без деменции;
- когнитивно сохранных долгожителей старше 100 лет.
Для анализа применялись современные методы пространственной транскриптомики и секвенирования отдельных клеток.
Проще говоря, ученые не просто смотрели на ткани мозга под микроскопом. Они изучали активность генов в конкретных клетках и могли определить, какие клеточные программы включаются на разных стадиях заболевания.
Это позволило буквально составить карту развития болезни.
Главный герой исследования — не нейрон, а иммунная клетка
Ключевую роль неожиданно сыграла микроглия.
Это специализированные иммунные клетки мозга.
Обычно они работают как служба уборки и безопасности одновременно:
- удаляют поврежденные клетки;
- очищают мозг от мусора;
- реагируют на воспаление;
- помогают поддерживать нормальную работу нервной ткани.
Долгое время считалось, что микроглия лишь сопровождает болезнь Альцгеймера.
Новое исследование предполагает, что она может определять ее дальнейшую судьбу.
Где находится критическая точка
Ученые выделили шесть различных состояний ткани мозга, отражающих разные этапы развития болезни.
Самый важный переход оказался между двумя фазами.
Первая фаза характеризовалась преимущественно накоплением амилоидных бляшек.
Вторая — появлением тау-патологии, повреждением нейронов и развитием нейродегенерации.
Именно между ними происходило резкое изменение поведения микроглии.
Сначала иммунные клетки находились в воспалительном состоянии, связанном с присутствием амилоида.
Затем они переключались в совершенно иной режим работы — так называемое антиген-презентирующее состояние.
Именно этот переход исследователи называют возможной биологической «точкой перелома», после которой риск развития деменции резко возрастает.
Момент осознания: проблема может быть не в амилоиде
Это один из самых интересных выводов работы.
На протяжении десятилетий основная стратегия разработки лекарств была направлена на удаление амилоидных бляшек.
Несколько новых препаратов действительно способны уменьшать количество амилоида в мозге.
Однако их влияние на скорость ухудшения памяти оказалось значительно скромнее ожидаемого.
Новое исследование предлагает возможное объяснение.
Амилоид может быть лишь первым звеном цепочки.
Если представить болезнь как пожар, то амилоид может быть искрой. Но деменция развивается только тогда, когда определенные механизмы мозга превращают эту искру в полноценное возгорание.
Настоящий переломный момент наступает тогда, когда иммунные клетки мозга начинают реагировать на происходящее по-другому.
Именно здесь происходит ключевой момент понимания болезни.
Два совершенно разных пути устойчивости к деменции
Особенно интересными оказались результаты у людей, сохранивших когнитивные функции несмотря на патологию мозга.
Исследователи обнаружили сразу два варианта устойчивости.
У некоторых пожилых людей с амилоидными бляшками микроглия запускала раннюю защитную программу, но никогда не переходила в более позднее состояние, связанное с нейродегенерацией.
Иными словами, процесс словно останавливался на промежуточной стадии.
У долгожителей старше 100 лет ситуация была другой.
У них поздняя программа микроглии все же включалась, однако не сопровождалась выраженным накоплением тау-белка и повреждением мозга.
Получается, что существует не один, а несколько биологических способов сохранить когнитивное здоровье даже при наличии признаков болезни Альцгеймера.
Почему это открытие может изменить будущие лекарства
Современные препараты против болезни Альцгеймера в основном пытаются бороться с последствиями.
Новая работа подсказывает другую стратегию.
Возможно, более эффективным окажется воздействие на состояние микроглии и механизмы ее переключения между различными режимами работы.
Особый интерес вызывают сигнальные пути, связанные с белком TREM2, который уже несколько лет считается одной из наиболее перспективных мишеней для терапии нейродегенеративных заболеваний.
Фактически исследователи предлагают сместить акцент с удаления патологических белков на повышение устойчивости мозга к их присутствию.
Что это значит для обычного человека уже сегодня
Важно понимать: исследование не означает, что болезнь Альцгеймера можно предотвратить одной конкретной процедурой или препаратом.
Работа показывает другое.
Риск деменции определяется не только количеством патологических изменений в мозге, но и способностью организма на них реагировать.
Это хорошо согласуется с растущим числом исследований, которые связывают здоровье мозга с хроническим воспалением, сосудистыми факторами, физической активностью, качеством сна и уровнем когнитивной нагрузки на протяжении жизни.
Чем больше ученые изучают болезнь Альцгеймера, тем очевиднее становится, что деменция — не просто результат накопления «плохих белков». Это сложный процесс взаимодействия иммунной системы, нейронов и возрастных изменений.
Возможно, мы слишком долго искали не там
На протяжении многих лет вопрос звучал так: почему в мозге появляются амилоид и тау?
Новое исследование предлагает задать другой вопрос.
Почему одни люди способны жить с этими изменениями десятилетиями без деменции, а другие — нет?
Именно ответ на этот вопрос может стать следующим большим шагом в борьбе с одним из самых тяжелых заболеваний старения.
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.
Источники и материалы
- Human Microglial Transitions at the Aβ–Tau Inflection Point Associate with Divergent Pathways to Dementia and Resilience в журнале The New England Journal of Medicine
- Researchers Identify a Key Biological Tipping Point in Alzheimer’s Disease — Пресс-релиз VIB-KU Leuven
- Официальный сайт научного журнала Nature
- Национальная медицинская библиотека США PubMed / National Library of Medicine