Новое исследование показывает, как PFAS могут вмешиваться в работу витамина А во время беременности и нарушать развитие плода.
Ученые впервые подробно описали механизм, который может объяснять связь между воздействием PFAS — так называемых «вечных химикатов» — и врожденными пороками развития. Исследование показало, что один из представителей этого класса веществ способен нарушать метаболизм ретиноевой кислоты — активной формы витамина А, критически важной для формирования головы, лица, глаз и других органов плода. Работа не доказывает, что обычные уровни воздействия PFAS вызывают врожденные дефекты у человека, однако объясняет, каким образом такая связь может возникать.
 |
| Исследователи впервые показали механизм, который может связывать PFAS с нарушением эмбрионального развития через систему ретиноевой кислоты. |
Проблема врожденных пороков развития остается одной из самых сложных в современной медицине. Примерно треть всех врожденных дефектов приходится на аномалии головы и лица. При этом во многих случаях точная причина остается неизвестной.
В последние годы все больше внимания привлекают PFAS — огромная группа синтетических веществ, которые практически не разрушаются в окружающей среде. Их используют в водоотталкивающих покрытиях, упаковке для пищи, текстиле, ковровых покрытиях, антипригарных материалах и множестве промышленных процессов.
Из-за чрезвычайной устойчивости PFAS получили название «вечных химикатов».
Почему ученые давно подозревали PFAS
Связь между PFAS и нарушениями развития плода обсуждается уже несколько десятилетий.
Еще в конце XX века появились сообщения о врожденных дефектах у детей работников предприятий, контактировавших с PFAS. Позднее исследования на животных и эпидемиологические наблюдения у людей неоднократно показывали ассоциации между воздействием PFAS во время беременности и:
- аномалиями развития лица;
- изменениями формирования глаз;
- сниженной массой тела при рождении;
- нарушениями роста плода;
- другими дефектами эмбрионального развития.
Однако оставался главный вопрос: каким именно образом эти вещества вмешиваются в развитие эмбриона?
Именно на него и попыталась ответить новая работа исследователей из Университета Колорадо.
Ключевой герой истории — вовсе не PFAS, а витамин А
Чтобы понять открытие, нужно разобраться с одним из самых важных веществ эмбрионального развития — ретиноевой кислотой.
Ретиноевая кислота представляет собой активную форму витамина А.
Во время беременности она действует как своеобразный биологический дирижер.
Она управляет работой более чем 500 генов, участвующих в формировании:
- головного мозга;
- глаз;
- сердца;
- позвоночника;
- конечностей;
- костей лица и черепа.
Даже небольшое отклонение концентрации ретиноевой кислоты способно привести к серьезным последствиям.
Поэтому организм поддерживает ее уровень с исключительной точностью.
Самый unexpected факт исследования
Многие считают, что чем больше витамина А, тем лучше.
На самом деле для эмбриона опасен как дефицит, так и избыток.
Ретиноевая кислота относится к веществам, которые работают в очень узком безопасном диапазоне.
Представьте строительную площадку, где все работы идут по строго утвержденному графику. Если сигнал приходит слишком рано или слишком поздно, строительство нарушается. Именно так работает ретиноевая кислота во время формирования органов.
Поэтому организм использует специальную систему контроля, которая непрерывно удаляет ее избыток.
Где находится главный защитный механизм плода
Одним из ключевых ферментов этой системы является CYP26A1.
Его задача — обезвреживать лишнюю ретиноевую кислоту.
Фактически он работает как биологический регулятор давления.
Если уровень ретиноевой кислоты начинает повышаться, CYP26A1 ускоряет ее разрушение и возвращает концентрацию к норме.
Особенно важна эта система во время беременности.
Плод не способен самостоятельно полностью контролировать уровень ретиноевой кислоты.
Он во многом зависит от того, насколько хорошо этот процесс регулируется в организме матери.
Именно здесь исследователи обнаружили уязвимое место.
Как PFAS могут ломать этот защитный механизм
Авторы изучили 13 различных PFAS и проверили, способны ли они мешать работе фермента CYP26A1.
Почти все вещества оказались относительно слабыми ингибиторами.
Но одно соединение выделилось особенно сильно.
Речь идет о перфтордекановой кислоте (PFDA).
Исследование показало, что PFDA эффективно подавляет работу CYP26A1 и препятствует нормальному разрушению ретиноевой кислоты.
Проще говоря, фермент начинает хуже выполнять свою функцию.
В результате ретиноевая кислота может накапливаться там и тогда, где ее концентрация должна оставаться строго контролируемой.
Почему именно PFDA оказалась такой опасной
Самая интересная часть работы связана со структурной биологией.
Исследователи построили молекулярную модель фермента и обнаружили неожиданное сходство.
PFDA по своей форме напоминает естественные молекулы, с которыми работает CYP26A1.
Из-за этого фермент фактически принимает PFDA за одного из своих обычных «клиентов».
Компьютерное моделирование показало значительное перекрытие участков связывания PFDA и ретиноевой кислоты внутри активного центра фермента.
Получается своеобразная молекулярная ошибка идентификации.
Именно здесь находится главный научный инсайт исследования.
Ученые не просто обнаружили связь между PFAS и нарушениями развития.
Они предложили конкретный биохимический механизм этой связи.
Что произошло в клетках человека
Далее исследователи использовали первичные клетки печени человека.
Это позволило приблизиться к условиям, существующим в организме беременной женщины.
Результаты оказались еще интереснее.
PFDA не только замедляла разрушение ретиноевой кислоты.
Она также изменяла активность генов, связанных с ретиноидным сигналингом и эмбриональным развитием.
Среди затронутых оказались гены, участвующие в формировании костей лица, глаз и других структур головы.
Иными словами, воздействие PFDA затрагивало сразу два уровня регуляции:
- метаболизм ретиноевой кислоты;
- генетические программы развития.
Почему исследование может изменить понимание риска PFAS
До сих пор большинство работ показывали статистические связи.
Например:
«У матерей с более высоким уровнем PFAS чаще наблюдались определенные нарушения развития у детей».
Но статистика не объясняет механизм.
Новая работа делает важный шаг вперед.
Она показывает, каким образом PFAS потенциально способны вмешиваться в фундаментаческие процессы эмбрионального развития.
Для токсикологии это крайне важный момент.
Механизм позволяет лучше прогнозировать риски и оценивать потенциальную опасность различных соединений внутри огромного семейства PFAS.
Стоит ли беременным женщинам паниковать
Нет.
Именно это — один из самых важных выводов.
Авторы сами подчеркивают, что концентрации PFDA, использованные в эксперименте, были существенно выше уровней, которые обычно фиксируются у большинства людей.
Кроме того:
- исследование проводилось преимущественно на клеточных моделях;
- причинно-следственная связь у человека пока не доказана;
- необходимы дополнительные исследования на животных и в клинических наблюдениях.
Тем не менее работа усиливает обеспокоенность по поводу длительного накопления PFAS в организме.
Особенно учитывая, что некоторые из этих соединений могут сохраняться в тканях многие годы.
Почему тема касается практически каждого
Проблема PFAS давно вышла за пределы промышленной токсикологии.
Следы этих веществ находят в питьевой воде, почве, продуктах питания и крови большинства людей в развитых странах.
Поэтому вопрос уже не в том, контактируем ли мы с PFAS.
Вопрос в том, какие из тысяч существующих соединений действительно способны вмешиваться в биологические процессы человека и насколько сильно.
Новая работа показывает, что некоторые представители этого класса могут действовать гораздо тоньше и опаснее, чем предполагалось раньше — не вызывая прямое отравление, а нарушая сложнейшие механизмы эмбрионального развития.
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.
Источники и материалы
- New Mechanistic Evidence for Perfluorodecanoic Acid (PFDA) Teratogenicity via CYP26A1-Mediated Retinoic Acid Metabolism and Signaling
- SciTechDaily — Scientists Finally Uncover How a “Forever Chemical” Causes Birth Defects
- Chemical Research in Toxicology
- National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) — PFAS
- U.S. Environmental Protection Agency (EPA) — PFAS