Белок, который помогает повреждать мозг при болезни Альцгеймера, может оказаться новой целью для будущих лекарств
Нейробиологи обнаружили важную молекулу, которая участвует в патологических изменениях тау-белка — одного из главных виновников болезни Альцгеймера. Более того, исследователи впервые создали химические инструменты, способные как подавлять, так и активировать эту систему. Пока это не лекарство для пациентов, но открытие может серьезно изменить подход к разработке терапии нейродегенеративных заболеваний.
 |
| Ученые впервые создали инструменты для точечного управления TAOK1 — потенциальной новой мишенью тау-патологии при болезни Альцгеймера. |
Болезнь Альцгеймера — это не только амилоид
Большинство людей слышали об амилоидных бляшках — белковых отложениях, которые накапливаются в мозге при болезни Альцгеймера.
Но за последние годы ученые все больше внимания уделяют другому процессу — повреждению тау-белка.
В норме тау помогает поддерживать внутренний каркас нервных клеток. Однако при болезни Альцгеймера он подвергается чрезмерному фосфорилированию — к нему присоединяется слишком много фосфатных групп. В результате белок меняет форму, начинает слипаться и образует токсичные нейрофибриллярные клубки.
Именно степень тау-патологии сегодня считается одним из лучших предикторов снижения памяти и когнических функций.
Поэтому исследователи давно пытаются найти ферменты, которые запускают этот процесс.
Где ученые нашли новую мишень
В центре нового исследования оказалась группа ферментов TAOK (Thousand And One Kinases).
Особенно интересны TAOK1 и TAOK2, которые активно работают в центральной нервной системе и участвуют в развитии нейронов, формировании связей между клетками мозга и регуляции тау-белка.
Ранее уже было показано, что TAOK способны напрямую фосфорилировать тау и усиливать процессы, связанные с нейродегенерацией. Исследования на моделях тауопатий показали, что подавление этих ферментов уменьшает патологические изменения тау-белка.
Однако существовала серьезная проблема.
У ученых фактически был только один известный ингибитор TAOK, который блокировал сразу все разновидности этих ферментов. Это не позволяло понять, какую именно роль играет каждый из них по отдельности.
Почему это открытие считается важным
Чтобы создать лекарство, нужно сначала разобраться в механизме болезни.
Представьте, что в доме одновременно работают три выключателя, а вы не знаете, какой из них отвечает за свет в конкретной комнате.
Именно в такой ситуации находились исследователи TAOK.
Новая работа впервые позволила создать соединение, которое избирательно воздействует именно на TAOK1.
Это вещество получило обозначение VU6083859. Оно оказалось более чем в 20 раз селективнее к TAOK1 по сравнению с TAOK2 и более чем в 60 раз селективнее по сравнению с TAOK3.
Фактически ученые получили инструмент, позволяющий изучать влияние конкретного фермента на развитие болезни Альцгеймера и других заболеваний мозга.
Самый неожиданный момент исследования
Самый интересный результат появился практически случайно.
Во время модификации молекулы исследователи добавили всего одну метильную группу — крошечный химический фрагмент, состоящий из одного атома углерода и трех атомов водорода.
Казалось бы, незначительное изменение.
Но произошло нечто необычное.
Соединение, которое раньше блокировало TAOK, внезапно стало его активатором.
Вместо торможения фермент начал работать активнее. Новый активатор получил название VU6080195.
В медицинской химии такой феномен называют «магическим метилом» (magic methyl effect), когда одна маленькая химическая модификация кардинально меняет свойства вещества.
Вот что особенно удивило исследователей
Обычно разработчики лекарств создают ингибиторы — вещества, которые подавляют активность белков.
Активаторы встречаются значительно реже.
В данном случае ученые получили сразу оба инструмента:
- селективный ингибитор TAOK1;
- активатор всех трех TAOK;
- соединения, способные проникать через гематоэнцефалический барьер;
- молекулы, пригодные для экспериментов на животных.
Для фундаментальной науки это очень важный шаг.
Теперь можно выяснить, действительно ли подавление TAOK1 способно замедлять нейродегенерацию или же некоторые функции этих ферментов наоборот необходимо сохранять.
Причем здесь не только болезнь Альцгеймера
Интерес к TAOK связан не только с деменцией.
За последние годы генетические исследования обнаружили связь мутаций TAOK с целым рядом нейроразвитийных расстройств:
- расстройствами аутистического спектра;
- задержками развития;
- интеллектуальными нарушениями;
- эпилепсией;
- синдромом дефицита внимания и гиперактивности;
- шизофренией.
Особенно важным считается TAOK1, который участвует в созревании нейронов и развитии коры головного мозга.
Поэтому новые молекулы могут помочь исследовать не только болезнь Альцгеймера, но и широкий спектр неврологических и психоневрологических заболеваний.
Что это меняет в понимании болезни Альцгеймера
Ключевой вывод исследования состоит не в том, что найдено новое лечение.
До готового препарата путь еще очень длинный.
Главное достижение заключается в другом.
Ученые получили возможность управлять системой TAOK и наконец понять, насколько важную роль она играет в накоплении патологического тау-белка.
Если дальнейшие исследования подтвердят, что селективное подавление TAOK1 уменьшает тау-патологию и защищает нейроны, это может открыть совершенно новое направление терапии болезни Альцгеймера.
А это особенно важно сейчас, когда становится очевидно: одной борьбы с амилоидом недостаточно для полного контроля заболевания.
Почему до лекарства еще далеко
Важно понимать ограничения работы.
Исследование посвящено не лечению пациентов, а созданию химических инструментов для научных экспериментов.
Испытания проводились на молекулярном уровне и на животных моделях.
Пока неизвестно:
- приведет ли подавление TAOK1 к улучшению памяти у людей;
- будет ли такой подход безопасным при длительном применении;
- окажется ли эффект достаточно сильным для клинического использования.
Ответы на эти вопросы могут появиться только после дальнейших доклинических и клинических исследований.
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.