Исследование показало скрытый механизм, который помогает раку ускорять эволюцию и перестраивать свое окружение
Ученые обнаружили, что опасность некоторых опухолей может быть связана не только с мутациями. Важную роль способны играть клетки, которые случайно удвоили весь свой геном и стали содержать двойной набор хромосом. Такие клетки не всегда выживают сами, но могут менять окружающую среду опухоли так, чтобы помогать раку расти и становиться агрессивнее.
 |
| Даже небольшая группа клеток с удвоенным геномом может перестраивать микроокружение опухоли и помогать ее развитию. |
Не все начинается с мутаций
Когда мы говорим о раке, обычно представляем постепенное накопление генетических ошибок.
Однако существует другой путь.
Иногда клетка во время деления совершает сбой и не разделяется на две дочерние клетки. Вместо этого она остается одной клеткой с удвоенным набором ДНК.
Такое событие называется удвоением всего генома (whole genome doubling, WGD).
В результате клетка становится тетраплоидной: вместо обычных двух копий каждой хромосомы получает четыре.
Для многих клеток это катастрофа.
Но некоторые выживают.
Именно эти редкие выжившие давно привлекают внимание онкологов, потому что удвоение генома встречается примерно в 30–40% человеческих опухолей и связано с более плохим прогнозом.
Что именно изучали ученые
Авторы новой работы из Virginia Tech решили разобраться в одном противоречии.
Ранее было известно, что клетки после удвоения генома получают дополнительные центросомы — структуры, которые помогают правильно распределять хромосомы во время деления.
Избыток центросом считается опасным, потому что приводит к ошибкам распределения хромосом и ускоряет генетическую нестабильность.
Но в лабораторных условиях исследователи заметили странную вещь.
Со временем многие тетраплоидные клетки избавлялись от лишних центросом.
Если это так, почему в реальных опухолях дополнительные центросомы встречаются так часто?
Чтобы ответить на этот вопрос, ученые создали тетраплоидные клетки колоректального рака и сравнили их поведение в культуре и внутри живых опухолей у мышей.
Самый неожиданный результат: тетраплоидные клетки проигрывают, но все равно помогают опухоли
На первый взгляд результаты выглядели парадоксально.
Тетраплоидные клетки росли хуже обычных клеток.
Со временем их доля в опухоли уменьшалась, а обычные клетки начинали доминировать.
Логично было бы ожидать, что такие клетки исчезнут и не будут играть существенной роли. Но произошло обратное.
Несмотря на собственную уязвимость, тетраплоидные клетки изменяли микроокружение опухоли.
Они привлекали клетки стромы — своеобразную «службу поддержки» опухоли.
В опухолях с большим количеством тетраплоидных клеток исследователи обнаружили:
- больше раково-ассоциированных фибробластов;
- больше макрофагов внутри опухолевых очагов;
- меньше признаков клеточной гибели;
- более активное деление опухолевых клеток.
Именно здесь происходит ключевой момент.
Даже если сами тетраплоидные клетки не становятся доминирующими, они могут создавать благоприятную экосистему для остальных клеток опухоли.
Опухоль — это не просто раковые клетки
Современная онкология все чаще рассматривает рак как сложную экосистему.
Опухоль состоит не только из злокачественных клеток.
Внутри нее находятся:
- иммунные клетки;
- фибробласты;
- кровеносные сосуды;
- сигнальные молекулы;
- воспалительные факторы.
Все вместе это называют микроокружением опухоли.
Представьте город.
Сами раковые клетки — это жители.
Но им нужны дороги, питание, поставщики ресурсов и система коммуникаций.
Именно микроокружение обеспечивает эту инфраструктуру.
Новая работа показывает, что клетки с удвоенным геномом могут активно участвовать в строительстве такой инфраструктуры.
«Скрытый триггер» оказался связан со стрессом
Вторая часть исследования оказалась еще интереснее.
Ученые попытались понять, почему в реальных опухолях сохраняется большое количество лишних центросом.
Для этого они моделировали различные условия опухолевой среды.
Проверялись:
- гипоксия;
- дефицит факторов роста;
- трехмерный рост ткани;
- окислительный стресс.
Именно окислительный стресс оказался главным подозреваемым.
Как свободные радикалы могут ускорять эволюцию опухоли
Окислительный стресс возникает, когда в клетке накапливается избыток реактивных форм кислорода (ROS).
Многие знают о свободных радикалах в контексте старения.
Но в опухолях уровень ROS часто намного выше нормы.
Исследование показало, что именно такие условия резко увеличивают вероятность сверхдублирования центросом.
Проще говоря, клетка начинает производить дополнительные центросомы сверх необходимого количества.
А это повышает вероятность ошибок при делении.
Каждое ошибочное деление может создавать новые варианты опухолевых клеток.
Чем больше вариантов возникает, тем выше шанс появления клеток, устойчивых к терапии или способных к метастазированию.
Момент осознания: опасность может заключаться не в самой клетке
На протяжении многих лет считалось, что главное последствие удвоения генома — появление новых генетических ошибок.
Новая работа предлагает более сложную картину.
Опасность может заключаться не только в том, что тетраплоидная клетка становится агрессивнее.
Она может выполнять роль своеобразного «архитектора» опухолевой экосистемы.
Даже небольшая группа таких клеток способна:
- привлекать поддерживающие клетки;
- изменять локальное воспаление;
- создавать условия для выживания опухоли;
- стимулировать дальнейшую генетическую нестабильность.
То есть некоторые клетки могут помогать опухоли не собственным ростом, а организацией среды вокруг нее.
Именно этот механизм раньше оставался практически незаметным.
Почему это важно для будущих лекарств
Большинство противоопухолевых препаратов нацелены на уничтожение самих раковых клеток.
Но если часть опасности связана с перестройкой микроокружения, появляются новые терапевтические возможности.
Например:
- подавление сигналов между тетраплоидными клетками и стромой;
- контроль окислительного стресса внутри опухоли;
- воздействие на механизмы сверхдублирования центросом;
- блокирование взаимодействия между опухолью и иммунными клетками.
Пока это фундаментальная наука, а не готовая терапия.
Но именно такие исследования постепенно объясняют, почему две внешне похожие опухоли могут вести себя совершенно по-разному.
Что меняет эта работа в понимании рака
Рак становится все менее похожим на болезнь одной клетки.
Чем глубже ученые изучают опухоли, тем яснее становится: важны не только мутации, но и отношения между клетками.
Удвоение генома оказалось не просто генетической аномалией.
Оно может запускать цепочку событий, которая меняет всю опухолевую экосистему.
А окислительный стресс, который долго считался лишь одним из признаков опухолевой среды, может выступать скрытым двигателем дальнейшей эволюции рака.
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.