Органоиды мозга помогли увидеть ранние молекулярные изменения болезни Альцгеймера и объяснить, почему одинаковое лечение работает не у всех.
Ученые создали крупнейшую на сегодняшний день коллекцию «мини-мозгов» из клеток пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых людей. Исследование показало, что ранние признаки болезни можно обнаружить задолго до выраженного разрушения мозга, а реакция на лекарственную терапию сильно отличается от человека к человеку. Это важный шаг к персонализированному лечению деменции.
 |
| Органоиды мозга показали, что одинаковый диагноз болезни Альцгеймера может скрывать разные биологические механизмы. |
Когда болезнь начинается раньше, чем появляются симптомы
О болезнью Альцгеймера часто говорят как о заболевании памяти.
Но биологически всё начинается намного раньше.
За годы, а возможно и десятилетия до заметного ухудшения памяти в нервных клетках постепенно меняются тысячи молекулярных процессов. Именно эти ранние изменения ученые пытаются найти уже много лет.
Проблема в том, что мозг живого человека нельзя регулярно исследовать напрямую. Поэтому большая часть знаний о болезни появляется либо после смерти пациентов, либо на животных моделях, которые далеко не всегда отражают человеческую биологию.
Именно поэтому исследователи из Johns Hopkins University решили использовать другой подход — выращивать миниатюрные версии человеческого мозга в лаборатории.
Что такое органоиды мозга и почему вокруг них столько внимания
Органоиды мозга часто называют «мини-мозгами».
На самом деле это не полноценный мозг и тем более не сознательная структура.
Они представляют собой трёхмерные скопления нервных клеток, выращенные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациента. Такие клетки получают из образца крови, а затем перепрограммируют обратно в состояние, напоминающее эмбриональные клетки.
После этого исследователи направляют их развитие в нужную сторону и получают ткани, которые начинают воспроизводить многие особенности человеческого мозга.
Главное преимущество такого подхода состоит в том, что органоид сохраняет генетические особенности конкретного человека.
Фактически ученые получают возможность изучать болезнь непосредственно на ткани пациента, не затрагивая самого пациента.
Самая крупная коллекция «мини-мозгов» при болезни Альцгеймера
В новом исследовании были использованы органоиды, созданные из клеток 30 человек.
24 участника имели болезнь Альцгеймера, а 6 были когнитивно здоровыми. Исследователи называют эту коллекцию крупнейшей подобной моделью болезни Альцгеймера на сегодняшний день.
Особенность работы состояла не только в изучении самих органоидов.
Ученые параллельно анализировали внеклеточные везикулы — микроскопические пузырьки, которые клетки постоянно выделяют во внешнюю среду.
Под названием «болезнь Альцгеймера» может скрываться не одна болезнь, а целая группа биологически разных состояний.
Момент осознания: мозг постоянно отправляет биологические сообщения
Представьте, что каждая нервная клетка регулярно отправляет крошечные посылки соседям.
Этими посылками и являются внеклеточные везикулы.
Оны содержат белки, фрагменты РНК и другие молекулы, отражающие текущее состояние клетки.
Особенно интересно то, что подобные везикулы способны попадать из мозга в кровоток. Это означает, что однажды врачи смогут получать информацию о происходящем в мозге по анализу крови.
Фактически исследователи ищут не просто новые биомаркеры болезни Альцгеймера, а способ заглянуть в мозг без нейрохирургии и дорогостоящих процедур.
Какие ранние изменения удалось обнаружить
Анализ белков показал, что даже на стадии органоидов уже появляются нарушения, связанные с работой синапсов.
Синапсы — это места контакта между нервными клетками.
Именно через них передаются сигналы, лежащие в основе памяти, обучения и мышления.
Исследование выявило изменения в белках, связанных с:
- передачей нервных сигналов
- формированием памяти
- работой нейромедиаторов
- поддержанием структуры нейронов
- внутриклеточной коммуникацией
Особенно важно, что многие найденные белки уже ранее связывали с риском развития болезни Альцгеймера. Это подтверждает, что органоиды действительно воспроизводят реальные процессы заболевания.
Почему одинаковый диагноз не означает одинаковую болезнь
Один из самых интересных выводов исследования связан с индивидуальными различиями.
У пациентов с одинаковым диагнозом молекулярные нарушения заметно различались.
Это может объяснять давнюю проблему неврологии.
Два человека с болезнью Альцгеймера могут иметь похожие симптомы, но совершенно по-разному реагировать на лечение.
Если упрощать, под названием «болезнь Альцгеймера» может скрываться не одна болезнь, а целая группа биологически разных состояний.
Именно эта неоднородность считается одной из причин, почему многие перспективные препараты терпят неудачу в клинических исследованиях.
Проверка антидепрессанта показала неожиданный результат
Исследователи дополнительно обработали органоиды эсциталопрамом — препаратом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Такие препараты часто применяются при депрессии и некоторых нейропсихиатрических симптомах болезни Альцгеймера.
Большинство органоидов продемонстрировали заметные изменения в белковом профиле после воздействия препарата.
Однако часть образцов практически не отреагировала.
Именно здесь появляется важный намек на будущее персонализированной медицины.
Возможно, еще до назначения лечения можно будет определить, относится ли пациент к потенциальным «ответчикам» или «неответчикам» на конкретную терапию.
Почему внеклеточные везикулы оказались даже интереснее самих органоидов
Авторы обнаружили неожиданную закономерность.
Везикулы отражали болезнь даже лучше, чем сами органоиды.
В них удалось выявить больше молекулярных изменений, связанных с болезнью Альцгеймера, а также больше сигналов, связанных с реакцией на лекарство.
Это особенно важно для разработки диагностических тестов.
Если похожие сигналы удастся надежно обнаруживать в крови пациентов, диагностика болезни Альцгеймера может стать намного проще и доступнее.
Что это меняет для будущего лечения деменции
Сегодня большинство лекарств от болезни Альцгеймера разрабатываются по принципу «одно средство для всех».
Однако результаты работы показывают, что такой подход может быть слишком упрощенным.
Если разные пациенты имеют разные молекулярные механизмы болезни и по-разному реагируют на препараты, логичным следующим шагом становится персонализация терапии.
Сначала определяется биологический профиль пациента.
Затем подбирается наиболее вероятно эффективное лечение.
Подобный подход уже активно развивается в онкологии и постепенно начинает приходить в неврологию.
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.